Genotype-Phenotype Variations of Renal Complications in Fabry Disease Q279X Mutation

Abstract In more than 800 GLA gene mutations causing Fabry Disease (FD), renal involvement vary according to the α-GAL A mutation. The aim is to describe the genotype/phenotype variations of renal complications in two siblings with confirmed FD with the mutation p.Q279X in exon 6. We present a retrospective study of two venezuelan male siblings, ages 34 (patient 1) and 33 (patient 2), evaluated by general lab tests, renal ultrasound, renal scintigram , and renal biopsy. Fabry disease diagnose was made by α-galactosidase A activity determined in dried blood spot. Genomic DNA was sequenced by Sanger method. Patient 1 developed CKD grade 5 and high blood pressure, treated by hemodialysis during 8 years. Patient 2 showed GFR >60 ml/min, and proteinuria less than 600 mg/24H. Renal biopsy showed segmental sclerotic lesions and hypertrophic podocytes with vacuolated cytoplasm. Both patients received ERT every two weeks since 2003. Patient 1 died because dialysis complications (hyperparathyroidism, cardiomyopathy). The genotype/phenotype variation of the c.835C>T mutation (p.Gln279Ter. Q279X) in exon 6 of the GLA gene can express an important renal variation with a wide range of clinical manifestations that cannot be predicted, therefore, an early nephrological evaluation and periodic follow-up of these patients are necessary.

Epidemiológica del ataque cerebro vascular en un hospital universitario / Epidemiological of cerebrovascular attack in a university hospital / Epidemiologia do ataque cerebrovascular em hospital universitário

Resumen: Introducción: El ataque cerebro vascular es una enfermedad prevalente en nuestro medio con elevada morbimortalidad. El Hospital Pasteur es un centro de tercer nivel, que asiste un elevado número de pacientes con esta patología. Conocer los datos epidemiológicos de esta afección permitirá desarrollar medidas de promoción de salud y prevención primaria. Identificar la forma de presentación clínica y los algoritmos de estudio, permitirán un adecuado diagnóstico, tratamiento precoz y desarrollo de medidas de prevención secundaria. Objetivos: Conocer las características sociodemográficas de la población con diagnóstico de ataque cerebro vascular o accidente isquémico transitorio asistidas en las salas de medicina del Hospital Pasteur, los factores de riesgo asociados, las formas de presentación clínica y precisar si se cumplió con el algoritmo diagnóstico propuesto. Métodos y procedimiento: Estudio descriptivo observacional y transversal realizado en el Hospital Pasteur. La población de estudio fueron pacientes adultos ingresados en sala de medicina con diagnóstico de ataque cerebro vascular o accidente isquémico transitorio que presentaron el evento durante su internación, en el periodo comprendido entre Julio y Setiembre de 2018. Resultados y discusión: Se recabaron datos de 29 pacientes, 20 de sexo femenino. La media de edad fue de 70.34 años. La naturaleza isquémica fue la más prevalente. Los factores de riesgo cardiovascular más frecuentes fueron HTA, sedentarismo, dislipemia y tabaquismo. La principal forma de presentación fue síndrome piramidal. Se cumplió con el algoritmo diagnostico en todos los pacientes. Conclusión: Conocer los factores de riesgo, naturaleza y forma de presentación clínica permite elaborar estrategias de prevención primaria y secundaria para el abordaje integral de estos pacientes, intentando así reducir la incidencia y secuelas de esta enfermedad.

Abstract: Introduction: Acute ischemic stroke is a prevalent condition in our working environment, with high morbility and mortality. Hospital Pasteur is a tertiary level institution, which assists an elevated number of patients with acute ischemic stroke. Getting to know its epidemiologic characteristics will enable the development of health promotion and primary prevention measures. Identifying its clinical presentation form and applying validated study algorithms will allow for a proper diagnosis, early treatment and development of secondary prevention measures. Objectives: To study the sociodemographic characteristics of patients diagnosed with acute ischemic stroke or transient ischemic attack assisted in Hospital Pasteur´s Internal Medicine wards, their associated risk factors, clinical presentation and to determine whether the proposed study algorithm was followed. Methodology and procedure: This is a descriptive, observational and transversal study which took place at Hospital Pasteur. The population consisted of adult patients admitted to Internal Medicine wards with the diagnosis of acute ischemic stroke, transient ischemic attack or who presented the event during their stay, between the months of July and September 2018. Results and discussion: The data of 29 patientes was obtained; 20 were female. The mean age was 70.34 years. Ischemic nature was the most prevalent. The most frequent risk factors were arterial hypertension, sedentary lifestyle, dyslipidemia and smoking. Pyramidal syndrome was the most common clinical presentation. A study algorithm was followed in all patients. Conclusion: Getting to know the risk factors, nature and clinical presentation form of AIS and TIA allows for the creation of primary and secondary prevention strategies for the comprehensive approach of these patients, therefore intending to reduce this disease´s incidence and its terrible consequences.

Resumo: Introdução: O ataque cerebrovascular é uma doença prevalente em nosso meio, com alta morbimortalidade. O Hospital Pasteur é um centro de terceiro nível, que auxilia um grande número de pacientes com essa patologia. Conhecer os dados epidemiológicos dessa condição permitirá o desenvolvimento de ações de promoção da saúde e prevenção primária. Identificar a forma de apresentação clínica e os algoritmos do estudo permitirá um diagnóstico adequado, tratamento precoce e desenvolvimento de medidas de prevenção secundária. Objetivos: Conhecer as características sociodemográficas da população com diagnóstico de ataque cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório assistido nas salas médicas do Hospital Pasteur, os fatores de risco associados, as formas de apresentação clínica e determinar se o algoritmo de diagnóstico proposto foi atendido. Métodos e procedimentos: Estudo observacional e transversal descritivo realizado no Hospital Pasteur. A população do estudo foi de pacientes adultos admitidos na enfermaria com diagnóstico de ataque cerebrovascular, ataque isquêmico transitório que apresentaram o evento durante sua internação, no período entre julho e setembro de 2018. Resultados e discussão: Os dados foram coletados de 29 pacientes, sendo 20 do sexo feminino. A idade média foi de 70,34 anos, sendo a natureza isquêmica a mais prevalente. Os fatores de risco cardiovascular mais frequentes foram hipertensão arterial, sedentarismo, dislipidemia e tabagismo. A principal forma de apresentação foi a síndrome piramidal. O algoritmo de diagnóstico foi preenchido em todos os pacientes. Conclusão: Conhecer os fatores de risco, natureza e forma de apresentação clínica permite desenvolver estratégias de prevenção primária e secundária para abordagem abrangente desses pacientes, buscando reduzir a incidência e sequelas da doença.

Características ultraestructurales del músculo esquelético en pacientes con proteinuria glomerular / Ultrastructure of skeletal muscle in patients with glomerular proteinuria

La proteinuria produce un desbalance importante del metabolismo proteico y lipídico, que favorece la desproteinización del organismo, con grandes repercusiones sistémicas que llegan a afectar hasta el músculo esquelético. En los pacientes con falla renal, usualmente disminuye su masa muscular y se observa debilidad. Los pacientes urémicos terminales, manifiestan atrofia de las fibras musculares tipo II, además de daño miopático primario, causado probablemente por un déficit de la microcirculación. En un afán de dilucidar las posibles alteraciones ultraestructurales precoces presentes en el músculo esquelético de pacientes con glomerulopatías primarias que cursan con proteinuria, se estudiaron 4 pacientes (2 hombres y 2 mujeres) con edades entre 42 y 66 años, pertenecientes al servicio de nefrología del hospital militar ®Dr. Calos Arvelo¼ de Caracas-Venezuela. En todos ellos se realizaron mediciones de enzimas musculares (CK, LDH, AST y ALT), electromiografía de los miembros inferiores y biopsia del músculo cuadriceps femoral. En ninguno de los pacientes se observaron modificaciones en los niveles séricos de las enzimas y a excepción de uno de ellos (caso 4), los registros eletromiográficos fueron normales. A nivel ultraestructural se observó: hinchamiento de los componentes del sistema sarcotubular con presencia de tríadas prominentes, signos de atrofia muscular, núcleos hipercromáticos, glucógeno abundante y glucogenosomas. Algunos capilares intramusculares con la luz parcial o totalmente ocluida, citoplasma endotelial electrón denso, presencia de prolongaciones del citoplasma endotelial hacia la luz del capilar, vesículas pinocíticas y cavéolas. Dichos cambios nos permiten concluir el compromiso estructural del músculo esquelético en pacientes con proteinuria, el cual se hace más evidente a medida que avanza hacia la falla renal y que dicho compromiso tiene una base microvascular que condiciona cambios del metabolismo muscular.

The proteinuria produces an important unbalance of the protein and lipid metabolism that it favors thedesproteinitation of the organism, with big systemic repercussions that end up affecting the skeletal muscle. In the patients with renal failure it usually diminishes their muscular mass and weakness is observed. The terminal uremic patient, manifests atrophy of the fibers muscular type II, besides miopatic primary damage, caused probably for a deficit of the microcirculación. In a desire of elucidating the early ultraestructural alterations present in the skeletal muscle of patient with primary glomerulopaties that curse with proteinuria, four patients were studied (2 men and 2 women) with ages between 42 and 66 years, belonging to the service of nephrology of the military hospital ®Dr. Calos Arvelo¼ of Caracas-Venezuela. In all they were carried out mensurations of muscular enzymes (CK, LDH, AST and ALT), electromiografie of the inferior members and biopsy of the muscle femoral cuadriceps. In none of the patients modifications were observed in the seric levels of the enzymes and to exception of one of them (case 4); the eletromiografic registrations are normal. At ultraestructural level it was observed: swelling of the components of the system sarcotubular with presence of prominent triads, signs of muscular atrophy, hyperchromatic nuclei, abundant glucogen and glucogenosome. Some capillary ones intramuscular with the partial or completely occluded light, electron dense cytoplasm, presence of continuations of the endothelial cytoplasm toward the light of the capillary one, pinocitic vesicles and caveole. This changes allow us to conclude the structural commitment of the skeletal muscle in patient with proteinuria, which becomes more evident as it advances toward the renal failure and that said commitment has a microvascular origin that conditions changes of the muscular metabolism.

Aspectos ultraestructurales del riñón remanente en ratas uninefrectomizadas sometidas a dietas hipoproteicas suplementadas con aminoácidos esenciales y no esenciales / Ultrastructural aspects of remaining kidney of unilaterally nephrectomized rats receiving hypoproteic diets enriched with amino acids

Es bien conocido el efecto benéfico de la restricción en la ingesta proteica de la dieta para la preservación de la función renal, cuando la masa renal se encuentra reducida, en un intento de aumentar la sobrevida de los pacientes. Sin embargo, la literatura al respecto es extremadamente contradictoria. En este trabajo estudiamos el efecto de la alimentación con dietas hipoprotéicas ricas en aminoácidos esenciales (lisina y arginina) y no esenciales (asparagina, prolina y ácido glutámico) sobre la ultraestructura del riñón remanente de ratas uninefrectomizadas. Después de 9 semanas de realizada la intervención quirúrgica, bajo Nesdonal, durante las cuales las ratas uninefrectomizadas fueron alimentadas con dietas especialmente diseñadas para el experimento, se retiraron los riñones remanentes y se procesaron para ser observados al Microscopio Electrónico de transmisión, siguiendo el procedimiento convencional. Como conclusión del estudio microscópico, para todas las dietas estudiadas se observó una vacuolización prominente de las células tubulares proximales así como hinchamiento tanto de las mitocondrias como pérdida de material en áreas tubulares. Se apreciaron túbulos con lúmina dilatada, mitocondrias dispuestas irregularmente y con un engrosamiento de la membrana basal, característica inespecífica pero constante de las enfermedades renales en diabéticos y glomérulos alterados. Por consiguiente, la adición de ciertos aminoácidos a la dieta no parece proteger eficientemente contra el deterioro histológico en riñones fisiológicamente comprometidos.

Dietary restriction of proteins has been used in patients with kidney failure in an attempt to preserve renal functionand prolong their lives. However, literature shows contradictory results. We studies the effects of diets enriched with essential (lysine, arginine) or non-essential (asparagine, proline or glutamic acid) amino acids on the ultrastructure of remaining kidney of uninephrectomized rats. The kidney was removed under barbiturate anesthesia and after that the animals received specially designed diets during nine weeks. Then, the remaining kidney was removed and conventionally processed to be studies by transmission electronic microscope. For all the diets used, we observed a prominent vacuolisation of proximal tubular cells, as well as mithocondrial edema and tissue loss at the tubular level. The preparations showed tubules with dilated lumen, irregularly placed mithocondria and basal membrane thickening, a non-specific but constant finding in diabetic kidneys and in some glomerulopathies. In conclusion, amino acid-enriched diets are not effective to protect functionally compromised kidneys against progressive anatomical changes.

Efecto de dietas hipoproteicas ricas en aminoacidos esenciales y no esenciales sobre el modelo experimental de rata uninefrectomizada / Effect of hypoproteic diets enriched with essential and non-essential amino acids on the uninephrectomized rat

RESUMEN: La hiperalimentación con soluciones ricas en aminoácidos ha sido usada para el tratamiento de pacientes renales terminales, con el fin de aumentar la sobrevida de los mismos. Sin embargo, la literatura al respecto es contradictoria. Algunos autores hablan de aminoácidos regeneradores de las células tubulares (por ejemplo, la glicina). Otros autores, por el contrario, afirman que ciertos aminoácidos como la L-serina y la lisina son nefrotóxicos. En 1977, se demostró que los aminoácidos Lisina y Arginina inhibían la reabsorción tubular de proteínas (induciendo proteinuria), mientras que otros como la Glicina, la Alanina, el Ácido Aspártico y el Ácido Glutámico no lo hacían. En un intento de clarificar los datos de la literatura, realizamos un estudio animal controlado utilizando ratas uninefrectomizadas, las cuales fueron alimentadas durante nueve semanas con una serie de dietas diferentes, todas hipoproteicas (4% de proteínas) y, enriquecidas individualmente con cinco diferentes aminoácidos. Los aminoácidos empleados para enriquecer las dietas hipoproteicas fueron, en cada caso individual, Lisina, Arginina (ambos son aminoácidos esenciales), Prolina, Asparagina y Ácido Glutámico (los tres son aminoácidos no-esenciales). Se realizaron mediciones de valores bioquímicos plasmáticos y de funcionalismo renal (depuración de creatinina), tanto en condiciones controles (pre-nefrectomía), dos semanas después de la uninefrectomía (control post-nefrectomía) y, nueve semanas después de haber comenzado la dieta. En todos los animales, sin importar la dieta a la cual estuvieron sometidos, los resultados bioquímicos mostraron que la dieta hipoproteica enriquecida con aminoácidos, afecta la función renal. Sin embargo, nuestros resultados sugieren que el daño renal es diferente con cada aminoácido en particular y que la nefrotoxicidad de los aminoácidos presenta la siguiente secuencia: Ácido Glutámico > Prolina > Lisina > Asparagina> Arginina. También observamos que las dietas hipoproteicas enriquecidas con Lisina, Asparagina y Arginina, producen hiperfiltración glomerular, que no cursa con proteinuria. En conclusión, los resultados bioquímicos encontrados indican que, contrariamente a lo descrito por algunos autores, el enriquecer una dieta hipoproteica con ciertos aminoácidos, no parece proteger eficientemente contra la progresión de la patología renal en riñones fisiológicamente comprometidos.

Sensibilidad a la sal en sujetos normotensos: proyecto piloto (resrultados preliminares) / Sensivity a the salt in subject normoten: pilot proyect (preliminary result)

En una muestra de sujetos normotensos, no obesos, con historia familiar de Hipertensión Arterial, se evaluaron las respuestas de presión arterial, frecuencia cardíaca, peso corporal, diuresis, natriuresis, kaliuresis y otros parámetros bioquímicos en relación a cambios en el consumo dietético de cloruro de sodio. Se introduce el concepto operacional de sensibilidad a la sal. en dieta hipersódica se observó elevación de cifras de presión arterial en relación a valores basales en sujetos sal-resistentes con historia familiar de Hipertensión Arterial quienes además mostraron menor diuresis que los sujetos contrarreguladores. Se encontró que la excreción urinaria de sodio y potasio del subgrupo sal-resistentes es diferente del resto de la población normotensa. Se propone un método de despistaje para identificar sujetos en riesgo de desarrollar Hipertensión Arterial de acuerdo a su sensibilidad a la sal